Lo sviluppo del reboot iniziò nel 2017, ancora prima dell'uscita di Resident Evil: The Final Chapter, con il produttore James Wan che espresse interesse per il progetto e il presidente della Constantin Film Martin Moszkowicz che confermò l'idea di un reboot.

Greg Russo scrisse una prima sceneggiatura ispirandosi alle atmosfere di Resident Evil 7: Biohazard, e voleva che il Chiaro di Luna di Beethoven (già presente in vari giochi della saga) aprisse i titoli di testa del film; la Constantin però giudicò il videogioco troppo recente e temette che un suo eventuale insuccesso potesse danneggiare le vendite del film.

La Constantin propose in un certo momento di inserire una sottotrama sui viaggi nel tempo, idea che alla fine non fu utilizzata; Wan e Russo lasciarono poi il progetto per divergenze creative, con l'uscita ufficializzata nel dicembre 2018.

Johannes Roberts dichiarò di essersi ispirato ai film di John Carpenter, tra cui Halloween, Distretto 13 - Le brigate della morte e The Fog, per dare al film un tono più oscuro e spaventoso rispetto ai precedenti capitoli della saga.

Le prime bozze della sceneggiatura di Roberts erano molto più ambiziose e includevano numerosi mostri e personaggi dei primi due videogiochi, come Hunter, Chimera, Crimson Head, Pale Head, ragni giganti, lo squalo gigante Neptune e il Tyrant (Mr. X), il cui concept art fu realizzato da Daniel Carrasco ma poi in gran parte scartato dopo che il budget fu ridotto da 40 a 25 milioni di dollari.

Nelle prime versioni della sceneggiatura, Claire e Chris non avevano alcun legame con William Birkin o con il giornalista Ben Bertolucci; questo collegamento fu aggiunto solo successivamente per semplificare la trama dopo vari cambiamenti di script.

Personaggi come Barry Burton e Rebecca Chambers, tratti dai videogiochi, erano originariamente presenti nella sceneggiatura, alcuni con scene di morte già scritte, ma furono tagliati durante la revisione del copione.

Le riprese principali iniziarono il 17 ottobre 2020 a Greater Sudbury, in Ontario, Canada, con Maxime Alexandre come direttore della fotografia, e si conclusero il 24 dicembre 2020.

Nel maggio 2021 il film fu sottoposto a riprese aggiuntive a Toronto e Hamilton, come rivelato dall'attore Robbie Amell.

In Giappone la Capcom scelse doppiatori diversi rispetto a quelli usati nei film diretti da Paul W. S. Anderson: ad esempio Chris e Claire furono doppiati da Subaru Kimura e Fairouz Ai invece che da Hiroki Tōchi e Hiroe Oka.

Nel finale del film compare un cameo dei gemelli Ashford, personaggio legato al videogioco Resident Evil – Code: Veronica, e Johannes Roberts ha dichiarato che, in caso di sequel, avrebbe voluto adattare proprio quella storia e poi Resident Evil 4.

Nonostante le recensioni miste della critica (30% di recensioni positive su Rotten Tomatoes e punteggio di 44/100 su Metacritic), il film è stato inserito da Rotten Tomatoes nella lista dei 100 migliori film di zombie di sempre.

Il progetto di un sequel fu cancellato a causa dell'insuccesso commerciale del film (42 milioni di dollari incassati a fronte di un budget di 25 milioni), ma nell'aprile 2023 la Raccoon HG Film Productions ricevette una sovvenzione di 2 milioni di dollari canadesi per un nuovo progetto intitolato Resident Evil: The Umbrella Chronicles, con Greater Sudbury nuovamente scelta come location principale.