Film, Alejandro González Iñárritu e lo sceneggiatore Guillermo Arriaga è la seconda parte della serie nota come 'Trilogia della Morte'; la serie inizia con Amores Perros (2000) e termina con Babel (2006).

Il titolo del film fa riferimento a un esperimento condotto nel 1907 che affermava di aver rilevato una piccola diminuzione del peso corporeo al momento della morte (circa 21,3 grammi); sebbene questo esperimento abbia reso popolare l'idea che il peso dell'anima potesse essere misurabile, è stato rifiutato dalla comunità scientifica come errato e inaffidabile.

L'intero film è stato girato in mano libera (hand-held); questa tecnica è stata deliberatamente supportata da composizioni di fotogrammi squilibrate per riflettere lo squilibrio nella vita dei personaggi.

Il film è stato girato in vari luoghi nel Tennessee, a Memphis, e nel New Mexico, ad Albuquerque, Grants, Milan, Moriarty e Zia Pueblo; le scene dell'hotel e della stazione di polizia sono state girate a Milan, New Mexico.

Naomi Watts ha accettato il suo ruolo senza aver letto la trama e la sceneggiatura del film.

Questo film ha portato al secondo Oscar nomination nella carriera di Benicio Del Toro.

Nella sceneggiatura originale il cognome del personaggio Cristina era 'Beck' e non 'Peck'.

Il direttore della fotografia Rodrigo Prieto ha utilizzato il bleach bypass e diverse tavolozze di colori per distinguere i tre filoni narrativi: la storia di Paul è stata ripresa con tonalità fredde, la storia di Jack con tonalità calde, e la storia di Cristina con tonalità neutre. Inoltre, quando le storie si sono intrecciate, sono stati utilizzati stock di pellicola più granulare per creare una distinzione visiva.