Il progetto si sviluppò a partire dal 1997, quando Universal Pictures e DreamWorks acquisirono i diritti della concezione di Scott Mitchell Rosenberg, descritta allora come un fumetto in via di sviluppo. Steve Oedekerk era stato inizialmente incaricato di scrivere la sceneggiatura e dirigere il film, ma abbandonò il progetto nel 1998 per lavorare al remake di 'Incredible Mr. Limpet' con Jim Carrey.
Solo dopo la pubblicazione del graphic novel nel 2006 Universal e DreamWorks riunirono nuovamente le forze per adattare la storia sullo schermo, e Jon Favreau si unì come regista nel settembre 2009.
Il ruolo di Jake Lonergan doveva essere interpretato originariamente da Robert Downey Jr. come il personaggio Zeke Jackson, ma nel gennaio 2010 abbandonò il progetto per recitare in 'Sherlock Holmes: A Game of Shadows', e il suo posto fu preso da Daniel Craig.
Poiché Harrison Ford è principalmente associato al pubblico con Indiana Jones, i creatori del film hanno deliberatamente evitato di mettergli un cappello da cowboy, che avrebbe ricordato troppo quel ruolo.
Il personaggio di Doc, interpretato da Sam Rockwell, era descritto nella sceneggiatura originale come un grande messicano, ma dopo che Favreau e gli sceneggiatori vennero a conoscenza dell'interesse di Rockwell per il film, il ruolo fu riscritto e ampliato appositamente per lui.
Jon Favreau, noto per apparire nei suoi film in camei, rinunciò a un cameo in 'Cowboys & Aliens', ritenendo che potrebbe disturbare il tono del film - il suo volto appare solo su un manifesto 'ricercato' come il personaggio 'Todd Kravitz'.
Nonostante le pressioni dello studio per girare il film in tecnologia 3D, Favreau decise di girare tradizionalmente in formato anamorphic su pellicola da 35 millimetri, per preservare il 'cinema classico' - riteneva che la conversione a 3D sarebbe stata come colorare un film in bianco e nero.
Le riprese iniziarono il 30 giugno 2010 presso gli Albuquerque Studios nel New Mexico, e si girò anche in Plaza Blanca, un luogo utilizzato in precedenza in western come '3:10 to Yuma' e 'Young Guns'.
Durante le riprese di una scena con cavalli Olivia Wilde fu disarcionata da un cavallo e quasi fu calpestata da altri cavalieri che si avvicinavano - Walton Goggins la salvò posizionando il suo cavallo lateralmente, così che fosse lui a essere colpito al suo posto.
Le teste degli alieni furono progettate basandosi su tartarughe marine, dopo che Favreau le incontrò durante un viaggio alle Hawaii.
Durante le riprese della battaglia tra i cowboy e gli alieni, gli attori sparavano da cavallo contro uomini in tute grigie che indossavano cappelli alti tre metri, mirando ai volti che Jon Favreau aveva disegnato personalmente sulle cime di questi cappelli.
Per progettare le ferite simili a funghi degli alieni, il supervisor delle texture Martin Murphy cercò su internet fotografie reali di muffe e licheni su alberi, creando infine un motivo che ricordava un 'uovo fritto'.
Steven Spielberg, uno dei produttori esecutivi, visitò la troupe durante la pre-produzione e organizzò una proiezione privata di classici western come 'Stagecoach', 'My Darling Clementine' e 'Destry Rides Again', commentando dal vivo come girare correttamente i film western.
La scena in cui il personaggio di Craig cavalca lungo un canyon e salta su un'astronave era un omaggio alle classiche scene western in cui i cowboy saltavano su un treno in movimento, ed era un riferimento diretto all'inseguimento del camion in 'I Predatori dell'Arca Perduta'.
La barca a vapore rovesciata che appare nel bel mezzo del deserto è un omaggio a 'Incontri Ravvicinati del Terzo Tipo', e le scene al suo interno erano un deliberato omaggio al film 'Alien - Sesto passeggero'.
Nonostante il budget di 163 milioni di dollari e il guadagno complessivo di circa 175 milioni di dollari in tutto il mondo, il film è stato considerato un fiasco finanziario - nel 2014 il Los Angeles Times lo ha inserito nella lista dei più costosi insuccessi al botteghino nella storia del cinema.
La barca a vapore rovesciata che appare nel film è presumibilmente ispirata alla leggenda di una vera nave, l'Iron Mountain, che in circostanze misteriose scomparve con due chiatte vicino a Vicksburg, e in seguito fu ritrovata arenata in un campo di cotone lontano dal fiume.
