Rosamund Pike ha sostituito Alexa Davalos nel ruolo di Andromeda a causa di un conflitto di programmazione; tra le attrici prese in considerazione per il ruolo c'erano anche Hayley Atwell, Georgina Haig, Janet Montgomery, Dominique McElligott e Clémence Poésy.

Gemma Arterton non ha ripreso il ruolo di Io per motivi sconosciuti, nonostante il regista avesse inizialmente confermato il suo ritorno; il personaggio risulta quindi morto nel film.

Il ruolo di Ares, interpretato nel primo film da Tamer Hassan, è stato affidato nel sequel a Édgar Ramírez.

Danny Huston aveva già interpretato Poseidone in una scena del film precedente, Scontro tra titani.

I discorsi su un sequel iniziarono già nel marzo 2010, ancor prima dell'uscita di Scontro tra titani; il regista Louis Leterrier non tornò alla regia ma divenne produttore esecutivo del nuovo film.

Lo sceneggiatore Greg Berlanti aveva iniziato a scrivere una storia per il sequel, ma nel giugno 2010 Warner Bros. assunse David Leslie Johnson e Dan Mazeau per scrivere la sceneggiatura definitiva.

A differenza del primo film, che fu convertito in 3D solo in post-produzione con appena sei o sette settimane a disposizione, il regista Jonathan Liebesman inizialmente voleva girare direttamente in 3D, ma poi si scelse comunque la conversione in post-produzione per poter girare su pellicola e ottenere una migliore texture visiva.

Le riprese principali iniziarono il 23 marzo 2011 in studi vicino Londra, per poi proseguire a Coldharbour nel Surrey, in Galles del Sud e alle Isole Canarie (Tenerife e La Gomera), oltre che nel Parco Nazionale Torres del Paine in Patagonia cilena.

Come omaggio al film originale del 1981 Scontro di titani, nel sequel compare per un breve cameo il gufo meccanico Bubo.

Il modo in cui Pegaso, se colpito, precipita per poi riprendere il volo richiama una meccanica simile presente nel videogioco God of War II.

Liam Neeson ha ricevuto una candidatura al Razzie Award come peggior attore non protagonista per il suo ruolo di Zeus.

Il film incassò circa 302 milioni di dollari nel mondo a fronte di un budget di 150 milioni, un risultato nettamente inferiore ai 493 milioni guadagnati dal primo film, e il sequel pianificato Revenge of the Titans fu cancellato per lo scarso rendimento e la mancanza di idee fresche per la sceneggiatura.