Universal Pictures acquisì i diritti della miniserie a fumetti di Mark Millar e J. G. Jones nel 2004, spinta dall'executive Jeff Kirschenbaum che voleva un adattamento vietato ai minori (hard-R).

Il produttore Marc Platt convinse lo studio, inizialmente riluttante, ad affidare la regia al kazako-russo Timur Bekmambetov, al suo primo film in lingua inglese, ritenendo il suo stile visivo perfetto per il tono oscuro ma ironico del fumetto.

Mark Millar rimase deluso dalla prima bozza della sceneggiatura, giudicandola troppo timida e americanizzata rispetto alle sue intenzioni originali, e iniziò ad apprezzare il progetto solo dopo l'arrivo della visione più radicale di Bekmambetov.

Nel fumetto originale i personaggi indossavano costumi da supereroe solo per l'iniziazione, un dettaglio che Millar e il disegnatore J. G. Jones dimenticarono di rimuovere nelle vignette successive; nel film questi costumi sono stati eliminati, lasciando solo l'abbigliamento in pelle di Wesley e Fox.

James McAvoy fece un provino già nel 2006 ma fu inizialmente scartato perché lo studio cercava un attore dall'aspetto e fisico da classico protagonista hollywoodiano; venne richiamato in seguito perché la produzione voleva invece qualcuno con un aspetto più "geek".

Angelina Jolie entrò nel cast nel marzo 2007 dopo che lo sceneggiatore Dean Georgaris riscrisse il ruolo di Fox appositamente per lei; fu la stessa Jolie a chiedere che il suo personaggio morisse, ritenendo ingiusto che sopravvivesse dopo aver ucciso persone innocenti per conto di Sloan.

Kristen Hager aveva originariamente fatto un provino per il ruolo di Fox, ma venne scartata e alla fine ottenne invece la parte di Cathy.

Le riprese si svolsero a Chicago, nella Repubblica Ceca (incluso il Castello di Pernštejn e una ex fabbrica di zucchero a Praga trasformata in fabbrica tessile della Confraternita) e a Budapest, con le scene di inseguimento girate lungo Wacker Drive a Chicago.

Angelina Jolie fu realmente legata al cofano di una Dodge Viper in movimento per una scena d'azione, mentre furono costruiti due vagoni ferroviari a grandezza naturale, tra cui un treno Pendolino ceco montato su un sistema idraulico per simulare il deragliamento finale.

Il primo supervisore degli effetti visivi, Jon Farhat, dovette abbandonare la produzione per malattia ed fu sostituito da Stefen Fangmeier, che al suo arrivo trovò solo 12 composizioni finite su 500 previste, dovendo poi richiamare altri due supervisori per rispettare la scadenza.

Danny Elfman accettò di comporre la colonna sonora perché fan dei precedenti film di Bekmambetov, e scelse un approccio basato sulla chitarra e sonorità heavy metal, includendo un brano da lui stesso scritto ed eseguito, "The Little Things".

Il film ebbe una versione russa localizzata con traduzione letteraria dei dialoghi curata dallo scrittore Sergei Lukyanenko e doppiaggio da parte di attori russi noti, molti dei quali già presenti nei film Night Watch e Day Watch di Bekmambetov.

Un sequel fu annunciato subito dopo l'uscita del film ma rimase bloccato in sviluppo per anni nonostante vari tentativi di sceneggiatura, portando Bekmambetov a dedicarsi invece ad Abraham Lincoln: Vampire Hunter.