Nel 1983, il produttore tedesco Bernd Eichinger incontrò Stan Lee per esplorare l'acquisizione di un'opzione cinematografica per i Fantastici Quattro, che la sua società Constantin Film acquisì tre anni dopo per una cifra stimata di 250.000 dollari.

Quando l'opzione sui diritti cinematografici era in procinto di scadere nel 1992, Eichinger commissiono al produttore di film B Roger Corman di realizzare una versione a basso budget intitolata The Fantastic Four solo per mantenere i diritti; questo film del 1994 fu promosso con un trailer e un tour del cast ma non fu mai ufficialmente distribuito, e il cast avrebbe ignorato che era stato realizzato solo per preservare la licenza.

Marvel, insieme ad Avi Arad e Ralph Winter, pagò per acquisire il negativo del film di Corman non distribuito in modo che la 20th Century Fox potesse procedere con un'adeguata adattamento con grande budget.

Il progetto passò attraverso numerosi registi prima di Tim Story, tra cui Chris Columbus (che afferma di essere stato licenziato dopo aver suggerito che il film fosse basato sull'arte dell'Età d'Argento di Jack Kirby), Peter Segal, Sam Weisman, Raja Gosnell (che se ne andò per dirigere Scooby-Doo), e Peyton Reed, che sviluppò una versione influenzata da A Hard Day's Night e successivamente riutilizzò idee da esso per Ant-Man and the Wasp: Quantumania.

Mads Mikkelsen audizionò per il ruolo di Reed Richards, definendo l'esperienza «umiliante», prima che Ioan Gruffudd fosse scelto al suo posto.

Robert Downey Jr. fu inizialmente considerato per il ruolo di Doom nel film del 2005, decenni prima di interpretare eventualmente il personaggio in The Fantastic Four: First Steps (2025) dell'MCU.

Sean Astin, nonostante non avesse mai diretto un lungometraggio e non fosse familiare con i fumetti, si impegnò per dirigere il film; sebbene non ottenesse il lavoro, impressionò il dirigente dello studio Tom Rothman con la sua determinazione. Astin aveva voluto Christina Aguilera e Cameron Diaz per Sue Storm, ma Diaz rifiutò perché non voleva indossare trucco da supereroe.

Michael Chiklis insistette nel portare in scena La Cosa interamente attraverso effetti pratici e trucco piuttosto che CGI.

Hugh Jackman riprende il suo look da Wolverine in una scena eliminata dove Reed Richards trasforma il suo volto per assomigliare al personaggio di Jackman degli X-Men per impressionare Susan Storm; la scena fu tagliata dalla versione cinematografica ma ripristinata nella Extended Cut, ed era intesa a costruire verso un universo cinematico condiviso tra i franchise X-Men, Spider-Man e Fantastici Quattro della Fox.

Jessica Alba dichiarò nel 2025 di essersi sentita umiliata nel girare una scena di nudo per il film.

Il regista Tim Story decise di apportare significativi cambiamenti alla sceneggiatura e aggiungere più effetti speciali dopo aver visto gli Incredibili (2004) della Pixar per evitare somiglianze tra i due film.

Una scena eliminata in una stanza di magazzino mostra un robot inteso a rappresentare H.E.R.B.I.E. dalla serie animata Fantastici Quattro del 1978.

Fantastici Quattro è stato il film di supereroi con il maggior incasso diretto da un regista afroamericano fino a Black Panther (2018) di Ryan Coogler.

La reputazione critica del film migliorò nel tempo dopo la ricezione più scarsa del reboot del 2015.