Wes Craven, regista del film originale del 1977, considerò un remake dopo aver visto il successo di altri remake horror come The Texas Chainsaw Massacre (2003) e The Amityville Horror (2005).

La partner produttiva di Craven, Marianne Maddalena, scoprì il regista Alexandre Aja e il collaboratore Grégory Levasseur attraverso il loro film slasher francese High Tension (2003), e dopo averlo proiettato a Craven e al team, furono ingaggiati per il remake.

Il progetto era inizialmente previsto per Dimension Films nell'ambito dell'accordo di Craven con Miramax, ma successivamente fu messo in turnaround e acquisito da Fox Searchlight.

Invece di girare nella posizione originale di Victorville, California, Aja e Levasseur esplorarono la Namibia, il Sud Africa, il New Mexico e il Messico prima di scegliere Ouarzazate in Marocco, conosciuta come 'la porta del Sahara'.

Aaron Stanford, scelto per il ruolo di Doug, chiese di non vedere alcuno dei mutanti in trucco prima di girare la battaglia del suo personaggio nel villaggio di test affinché la sua paura sullo schermo fosse genuina.

Il regista Aja voleva specificamente Vinessa Shaw per il ruolo di Lynn sin da quando l'aveva vista in Eyes Wide Shut (1999); lei era inizialmente riluttante ma ha accettato dopo aver guardato High Tension.

Ezra Buzzington, scelto per il mutante Goggle, ha guardato un documentario sulle culture umane che praticano il cannibalismo per prepararsi al ruolo.

Aja fece arrivare i sei attori principali in Marocco con anticipo affinché potessero creare un legame prima dell'inizio delle riprese.

Aja e Levasseur hanno basato l'aspetto dei mutanti su documenti reali, foto e filmati che raffigurano gli effetti delle radiazioni nucleari a Chernobyl e Hiroshima.

Il K.N.B. EFX Group ha speso oltre sei mesi per progettare i mutanti, utilizzando software 3D come ZBrush per creare sculture digitali prima di realizzare protesi fisiche.

L'artista del K.N.B. Gregory Nicotero ha fatto un cameo nel film come il mutante Cyst, che indossa un'armatura simile a un alone.

Il team degli effetti visivi ha creato oltre 130 scene di effetti, inclusa l'estensione digitale del villaggio di test nucleare, del quale solo una strada era stata effettivamente costruita praticamente.