Marvel Animation ha annunciato Spidey and His Amazing Friends nell'agosto 2019, come sua prima serie destinata al pubblico prescolare, con protagonisti versioni bambine dei personaggi Marvel.

A partire dalla seconda stagione la produzione della serie è passata da Marvel Animation a Marvel Studios Animation.

Patrick Stump, cantante della band pop punk Fall Out Boy e grande fan di Marvel di lunga data, ha scritto, composto ed eseguito la sigla della serie ispirandosi a temi tratti da precedenti opere dedicate a Spider-Man.

I primi 68 episodi utilizzavano una versione strumentale del tema di chiusura; dall'episodio 69 in poi è stata introdotta la canzone "Do the Spidey", scritta da Patrick Stump insieme allo sceneggiatore della serie Harrison Willcox ed eseguita dallo stesso Stump.

Sandra Saad, doppiatrice di Ms. Marvel nella serie, riprende lo stesso ruolo già interpretato nell'adattamento videoludico del 2020 di The Avengers.

Diamond White e Fred Tatasciore, che doppiano rispettivamente Moon Girl e Devil Dinosaur, riprendono i loro ruoli dalla serie Marvel's Moon Girl and Devil Dinosaur (2023-2025), in un episodio crossover intitolato "Moon Girl and the Dino Dilemma" andato in onda il 15 novembre 2024.

Roger Craig Smith, voce di Captain America, e Trevor Devall, voce di Rocket Raccoon, riprendono i rispettivi ruoli da precedenti produzioni Marvel come Marvel's Avengers Assemble e Marvel's Guardians of the Galaxy.

Un personaggio chiamato Web-Beard era già apparso in un episodio della serie Ultimate Spider-Man intitolato "Return to the Spider-Verse", doppiato da Will Friedle, prima di essere reintrodotto in questa serie con la voce di David Tennant.

Nell'ultimo trimestre del 2024, secondo Nielsen Media Research, la serie è stata la seconda serie in streaming più vista tra i bambini di 2-5 anni, superando altre grandi serie prescolari come Paw Patrol e Cocomelon.

La serie ha superato i 2 miliardi di visualizzazioni sui canali YouTube di Disney Jr. e Marvel HQ e oltre 1 miliardo di ore di visione complessive tra TV lineare e streaming su Disney+ negli Stati Uniti.

Il 7 giugno 2025 la serie è stata rinnovata per una sesta stagione, diventando la prima serie animata Marvel e Disney Jr. a superare le sei stagioni, sorpassando Avengers Assemble, Doc McStuffins e Puppy Dog Pals, ferme a cinque stagioni ciascuna.