Nel 1976, l'imprenditore americano Stuart R. Ross ha scoperto gli Puffi mentre viaggiava in Belgio e ha acquisito i diritti nordamericani dei personaggi da Éditions Dupuis e dal creatore Peyo.

Gli Puffi divennero una linea di merchandising enormemente popolare negli USA attraverso le figurine e le bambole prodotte da Wallace Berrie and Co.

Il presidente della NBC Fred Silverman diede il via libera alla serie dopo aver comprato a sua figlia Melissa una bambola Puffo in un negozio di giocattoli ad Aspen, in Colorado, e aver pensato che potesse funzionare come un cartone del sabato mattina.

L'animazione è stata prodotta internamente da Hanna-Barbera per le prime cinque stagioni, poi affidata a Wang Film Productions/Cuckoo's Nest Studios per le stagioni sei e sette, con Toei Animation che ha contribuito anche alla stagione sette.

Nel 1989 la serie ha cambiato il suo formato in un concetto di smarrimento nel tempo simile a The Time Tunnel, rimuovendo alcuni Puffi dalla foresta e omettendo il Villaggio dei Puffi, nel tentativo di mantenere la longeva serie fresca.

Il creatore dei Puffi Peyo ha terminato ogni ulteriore collaborazione tra Gli Puffi e Hanna-Barbera dopo che lo studio ha utilizzato i personaggi nello speciale del 1990 Cartoon All-Stars to the Rescue senza il suo permesso.

Il compositore Hoyt Curtin, direttore musicale principale di Hanna-Barbera, ha riempito la colonna sonora della serie con brani tratti da opere classiche di compositori come Beethoven, Čajkovskij, Musorgskij, Wagner e Stravinskij, spesso utilizzando brani specifici come temi ricorrenti come il 'Peer Gynt - Morning Mood' di Grieg per Madre Natura e la 'Sinfonia Incompiuta' di Schubert come tema del pericolo per Gargamella.

Nel film del 2001 Donnie Darko, il personaggio protagonista fornisce una spiegazione sullo schermo sull'origine di Puffetta ai suoi due amici.