Disney kocht de rechten op het roman van Gary K. Wolf kort na de publicatie in 1981, maar het project duurde jaren voordat het werd gerealiseerd, doordat het verschillende creatieve teams doorging voordat het werd afgerond.
Robert Zemeckis had aangeboden de film al in 1982 te regisseren, maar Disney had hem geweigerd omdat zijn twee voorgaande films, I Wanna Hold Your Hand en Used Cars, commerciële mislukkelingen waren geweest.
Terry Gilliam werd aangeboden de film te regisseren maar weigerde, stellende dat het project technisch te moeilijk was; hij gaf jaren later toe dat hij deze beslissing diep betreurt, wat hij heeft omschreven als 'pure luiheid'.
Om verschillende studio's ervan te overtuigen hun iconische personages uit te lenen, onderhandelde Spielberg met Warner Bros., Fleischer Studios, King Features en anderen; daardoor verschijnen Mickey Mouse en Bugs Bunny in dezelfde parachutesprong-scène, terwijl Donald Duck en Daffy Duck als even begaafde pianisten tegen elkaar spelen op de piano.
De studio's slaagden er niet in de rechten te verkrijgen voor Popeye, Tom en Jerry, Casper het vriendelijk spookje of Rocky en Bullwinkle, omdat de respectieve rechthebbenden weigerden deel te nemen aan de film.
Warner Bros. eiste dat Daffy Duck werd geanimeerd volgens het ontwerp van Chuck Jones in plaats van dat van Bob Clampett; Zemeckis liet daarop een versie animeren met het ontwerp van Jones om het studio te bevredigen, terwijl hij stiekem dat van Clampett in de uiteindelijke film behield.
Harrison Ford was Spielbergs eerste keuze voor de rol van Eddie Valiant, maar zijn cachet werd te hoog geacht; Chevy Chase werd daarna benaderd maar was niet geïnteresseerd, en Eddie Murphy weigerde de rol nadat hij het concept van 'toons' verkeerd had begrepen, een beslissing die hij later betreurd heeft.
Tim Curry auditioneerde voor de rol van rechter Doom maar werd afgewezen omdat hij te angstaanjagend werd geacht door de producenten, terwijl Christopher Lee de rol weigerde en John Cleese niet angstaanjagend genoeg werd geacht.
Charles Fleischer bedacht het stotteren en het karakteristieke tic van Roger Rabbit ('P-p-p-please!') ter ere van cartoonpersonages met spraakaandoeningen, geïnspireerd door onder meer Sach Jones in The Bowery Boys.
Om Bob Hoskins te helpen tegenover een denkbeeldig personage te spelen, droeg Charles Fleischer een Roger Rabbit-pak en stond achter de camera tijdens het grootste deel van de scènes.
Kathleen Turner leende haar stem aan Jessica Rabbit zonder in de aftiteling te worden vermeld; zij accepteerde de rol omdat zij destijds zwanger was en alleen hoefde op te komen draven om haar stem in te spreken.
Joel Silver werd gecast in de rol van gefrustreerde regisseur Raoul J. Raoul als onderdeel van een grap gericht op Disney-CEO Michael Eisner, met wie hij gespannen relaties onderhield; Silver schoor zijn baard af en betaalde zelf zijn kosten om niet op de initiële castinglijsten te verschijnen.
De productie verhuisde van Los Angeles naar de Elstree Studios in Engeland om animator Richard Williams tegemoet te komen, die weigerde in Los Angeles te werken en was openlijk kritisch op de bureaucratie van Disney.
Bob Hoskins volgde mimikleslessen ter voorbereiding op het draaien en voerde zelf zijn stunts uit; daarna leed hij maandenlang aan hallucinaties van hermelijnen en konijnen die uit muren tevoorschijn kwamen, wat hem tot 1990 van de set hield.
Het productiebudget liep uit de hand, van een aanvankelijk project van 50 miljoen dollar dat als te duur werd beschouwd tot een eindbudget dat ruim boven de 50 miljoen uitkwam, nadat CEO Michael Eisner overwoog de productie stop te zetten toen de kosten 40 miljoen hadden bereikt.
Veel accessoires die door geanimeerde personages werden gebruikt, werden in werkelijkheid op de set bediend door robotarmen of draden, als marionetten, om de illusie van interactie met toons te scheppen.
De scène waarin rechter Doom plat wordt geslagen en weer opblaast, werd in stop-motion-animatie gerealiseerd door Tom St. Amand, met poppen die door Paula Lucchesi en Sheila Duignan waren gemaakt.
Een van de moeilijkste effecten van de film was de jurk van Jessica Rabbit in de nachtclubscène, waarvan het glimmer van de pailletten werd bereikt door licht door een plastic zak te filteren die met staaldraad was gekrabd.
Componist Alan Silvestri dirigeerde het London Symphony Orchestra voor de filmmusic, sterk beïnvloed door het werk van Carl Stalling; Zemeckis grapte dat de Britse musici moeite hadden om Silvestri's jazz-tempo te volgen.
Het intrigenplot rond de overname van het Pacific Electric-spoornetwerk door Cloverleaf is gebaseerd op werkelijke feiten die in de jaren 1940 in Los Angeles plaatsvonden, toen automobiel- en bandenbedrijven dit tramwaysysteem hadden overgenomen en afgebroken.
De Toon Patrol, bestaande uit hermelijnen Stupid, Smart Ass, Greasy, Wheezy en Psycho, is een parodie op de zeven dwergen uit Sneeuwwitje; twee extra hermelijnen, Slimey en Sleazy, waren gepland maar uit het scenario verwijderd.
De film verdient meer dan 351 miljoen dollar wereldwijd, waardoor het de op één na grootste bioscoopfilmsucces van 1988 werd na Rain Man, en stelde het recordverlof van Disney op het moment van uitvoering in.
In 2016 werd de film geselecteerd voor behoud in het National Film Registry door de Library of Congress van de Verenigde Staten vanwege zijn culturele, historische en esthetische betekenis.
Bij de LaserDisc-release in 1994 ontdekten waarnemers, door frame voor frame voor te spoelen, heimelijke beelden die suggereerden dat Jessica Rabbit naakt was, ingevoegd door animators, onzichtbaar bij normale projectiesnelheid; de daaruit voortvloeiende mediastorm veroorzaakte uitverkocht zijn bij veel winkels.
