Ridley Scott raakte betrokken bij Hannibal terwijl hij Gladiator regisseerde, nadat producent Dino De Laurentiis de set bezocht en het project pitch; Scott begreep dit aanvankelijk verkeerd en dacht dat De Laurentiis een film over de Carthagische generaal Hannibal bedoelde.
Originele regisseur van The Silence of the Lambs Jonathan Demme weigerde de vervolgfilm te regisseren, omdat hij het materiaal in de roman te smerig en bloederig vond, vooral de verdoofde relatie tussen Clarice en Lecter en de hersenen-etende scène.
Scenarioschrijver Ted Tally, die The Silence of the Lambs schreef, weigerde ook aan Hannibal mee te werken vanwege de excessen in de roman, waarna David Mamet de eerste versie schreef, die naar verluidt aanzienlijke herzieningen nodig had voordat Steven Zaillian het herschreef.
Jodie Foster weigerde in december 1999 haar rol als Clarice Starling opnieuw op te nemen, naar verluidt omdat zij vond dat de afbeelding van het karakter in de roman het originele karakter verraden had, en omdat zij zich had verbonden aan de opnames van Flora Plum met Claire Danes.
Na Fosters vertrek werden verschillende topactrices overwogen voor Clarice Starling, onder wie Cate Blanchett, Angelina Jolie, Gillian Anderson, Hilary Swank, Ashley Judd en Helen Hunt, voordat Julianne Moore werd gecast, nadat zij een rol in Unbreakable had opgegeven.
De rol van Mason Verger werd eerst aangeboden aan Christopher Reeve, die aanvankelijk interesse toonde op basis van zijn eigen ervaring met een rolstoel, maar weigerde toen hij realiseerde dat Verger een verlamde, gezicht ontsiering hebbende kindermisbruiker was; Gary Oldman werd in plaats daarvan gecast.
Gary Oldman verzocht om te worden vermeld als 'unbilled' voor het spelen van Mason Verger, wat hem in staat stelde het verminkte karakter anoniem te spelen onder zwaar schmink dat hem zonder lippen, wangen of oogleden achterliet.
De opnames duurden 83 werkdagen verspreid over 16 weken, beginnend op 8 mei 2000 in Florence, en gebruikten bijna honderd locaties waaronder het Palazzo Vecchio, Washington Union Station, Richmond's Farmer's Market, het landhuis Montpelier van president James Madison, en het Biltmore Estate in Asheville.
Voor de wilde-zwijnenputscènes huisvestte een schuur op het landgoed van president James Madison in Orange, Virginia 15 getrainde Russische zwijnen, geselecteerd uit een groep van ongeveer 6.000 dieren die door fokkers werden waargenomen.
Julianne Moore volgde daadwerkelijk FBI-training op het hoofdkwartier van het Bureau ter voorbereiding op het spelen van Clarice Starling.
Makeup-artieste Greg Cannom creëerde aanvankelijk 20 verschillende prothesen koppen voor Mason Verger die eruitzagen als zombies voordat hij overstapte op een realistischer, 'aanroerendere dan angstaanjagend' ontwerp gebaseerd op foto's van foetale misvormingen die Ridley Scott met het team deelde; Gary Oldman besteedde zes uur per dag in de make-upstoel voor de rol.
De beruchte hersen-eten-dinerscène met Ray Liotta's karakter Paul Krendler gebruikte een exact duplikaat van de acteur gemaakt door een combinatie van schmink, poppenspel en CGI, wat Ridley Scott als 'naadloos' beschreef.
De tittelsequence van de film, opgenomen door designer Nick Livesey in een lege Florentijnse piazza, toonde duiven die transformeerden in het gezicht van Hannibal Lecter; aanvankelijk gemaakt als een promotionele trailer die de studio afwees, werd het uiteindelijk gebruikt als de daadwerkelijke openingstitel, naar verluidt beïnvloed door de film Seven.
Een Britse promotionele poster met Lecter met een 'huidmasker' dat deel van zijn gezicht bedekte, werd uit circulatie gehaald omdat het te schokkend en verontrustend voor het publiek was.
Hannibal debuteerde met 58 miljoen dollar in het binnenland, op dat moment het derde-grootste openingsweekend ooit en het grootste ooit voor een R-rated film, een record dat twee jaar standhield totdat The Matrix Reloaded het in 2003 overtroefde.
De film bracht 351,6 miljoen dollar wereldwijd op tegen een budget van 87 miljoen dollar, en werd de tiende-meest inkomsten genererende film van 2001, ondanks dat zij over het algemeen gemengde tot negatieve kritiek van critici ontving.
