Route 66

Het oorspronkelijke concept van de serie draaide om twee ex-legermannen die zich opnieuw probeerden te vestigen in het Amerikaanse leven, en de werktitel was 'The Searchers'; deze titel werd echter gewijzigd omdat hij al gebruikt was voor John Fords film 'The Searchers' uit 1956 met John Wayne.

De serie werd voorafgegaan door een pilotaflevering van Naked City getiteld 'Four Sweet Corners', waarin George Maharis en Robert Morris twee ex-militairen speelden die de wereld willen ontdekken; deze pilot moest oorspronkelijk leiden tot een spin-off met de titel 'The Searchers'.

Acteur Robert Morris was aanvankelijk gecast als tegenspeler van George Maharis, maar werd na de proefpilot vervangen door Martin Milner; Morris overleed in mei 1960 op 25-jarige leeftijd.

Martin Milner versloeg onder anderen Robert Redford om de rol van Tod Stiles te bemachtigen.

Het personage Buz Murdock werd bedoeld om losjes geïnspireerd te zijn op Jack Kerouac qua uiterlijk en houding; Kerouac overwoog zelfs een rechtszaak tegen de makers en Chevrolet wegens het vermeend overnemen van personages en thema uit zijn roman 'On the Road', maar zag daar uiteindelijk van af.

George Maharis (Buz) viel tegen het einde van het tweede seizoen en in het derde seizoen herhaaldelijk uit wegens besmettelijke hepatitis, waarna hij halverwege seizoen drie de serie definitief verliet; in de serie werd dit opgevangen door te zeggen dat Buz in het ziekenhuis lag met 'echovirus'.

Route 66 is een van de weinige televisieseries die volledig on the road werd opgenomen: er werd gefilmd in 25 Amerikaanse staten en zelfs in Toronto, Canada, terwijl de echte Route 66 zelf maar door acht staten liep en nauwelijks in beeld kwam.

De aflevering 'I'm Here to Kill a King', over een geplande moordaanslag, zou oorspronkelijk op 29 november 1963 uitgezonden worden, maar werd van het schema gehaald vanwege de moord op president John F. Kennedy een week eerder en pas later, tijdens de syndicatie, uitgezonden.

Nelson Riddle werd op korte termijn ingehuurd om een nieuw instrumentaal themalied te schrijven omdat CBS geen royalty's wilde onderhandelen voor het bestaande nummer '(Get Your Kicks on) Route 66' van Bobby Troup; zijn thema werd een van de eerste tv-themaliedjes die de Billboard top 30 haalden en kreeg twee Grammy-nominaties in 1962.

Ethel Waters werd in 1962 voor haar rol in de aflevering 'Goodnight, Sweet Blues' genomineerd voor een Primetime Emmy Award, waarmee ze de eerste Afro-Amerikaanse acteur (man of vrouw) werd die een nominatie kreeg voor een dramatische rol.

In het vierde seizoen speelden gaststerren Geoffrey Horne en Collin Wilcox personages die een nepbruiloft hadden; enkele jaren na deze aflevering trouwden Horne en Wilcox in het echt met elkaar.