I Know This Much Is True

20th Century Fox verwierf in 1998 de filmrechten op de roman van Wally Lamb, met Jonathan Demme als mogelijke regisseur. Later werden achtereenvolgens Matt Damon, Jim Sheridan, scenarist Richard Friedenberg en vanaf 2004 regisseuse Gina Prince-Bythewood aan een filmversie gekoppeld, maar geen van deze projecten kwam ooit tot stand.

Toen de filmrechten na jaren verstreken en terugkeerden naar Wally Lamb, besloot hij dat het verhaal beter tot een miniserie dan tot een film kon worden omgevormd. Als fan van Mark Ruffalo stelde Lamb voor dat hij de rol van de tweeling zou spelen, waarop Ruffalo hem enthousiast liet weten absoluut mee te willen werken.

Mark Ruffalo wilde graag samenwerken met regisseur Derek Cianfrance en benaderde hem zelf om de serie te regisseren en schrijven. Wally Lamb liet Cianfrance en Ruffalo vrij om het materiaal naar eigen inzicht te bewerken en vroeg zelfs niet om de scripts te zien.

Mark Ruffalo speelde beide tweelingbroers en filmde eerst alle scènes als Dominick, waarvoor hij ongeveer 7 kg afviel. Daarna nam hij zes weken pauze om zo'n 14 kg aan te komen voordat hij de scènes als Thomas opnam.

Acteur Gabe Fazio, die dezelfde lengte heeft als Ruffalo, fungeerde als invaller voor beide broers tijdens scènes waarin Dominick en Thomas samen te zien zijn, en verloor zelf ook 14 kg om als Dominick te kunnen invallen terwijl Ruffalo scènes als Thomas opnam.

De leden van de Psychiatric Security Review Board in aflevering 4 worden gespeeld door echte lokale ambtenaren uit Dutchess County, New York, waaronder een staatssenator en de sheriff met zijn vrouw.

Op 9 mei 2019 brak brand uit op de set bij een tweedehands autodealer in Ellenville, waarbij het gebouw, filmapparatuur en twintig oldtimers werden vernietigd. Er vielen geen gewonden, maar de opnames werden hierdoor stilgelegd.

Poughkeepsie diende als decor voor het fictieve Three Rivers, terwijl de Vassar College-campus werd gebruikt voor scènes op de universiteit en delen van U.S. Route 209 bij Kingston twee dagen lang volledig werden afgesloten voor een confrontatiescène tussen de tweelingbroers.

De Springtown Truss Bridge, ook bekend van de openingsscènes van de horrorfilm A Quiet Place, werd gebruikt voor een flashbackscène waarin de grootvader van Dominick en Thomas een zak met een levende aap in de rivier gooit.

In mei 2022 werden zowel HBO als Mark Ruffalo aangeklaagd door bewoners van Ellenville omdat de nasleep van de setbrand niet zou zijn opgeruimd; de bewoners stelden fysieke en emotionele schade te hebben geleden en blootgesteld te zijn aan giftige dampen.