Oryginalną koncepcję, opracowaną wspólnie przez scenarzystę Sterlinga Silliphanta i producenta Herberta B. Leonarda, przewidywała dwóch głównych bohaterów jako byłych żołnierzy próbujących się na nowo zaaklimatyzować w amerykańskim społeczeństwie, na wstępnym etapie zatytułowaną 'The Searchers'.
Backdoor pilot dla tej koncepcji wyemitowany został jako odcinek z 1959 roku serialu Naked City zatytułowany 'Four Sweet Corners', z Georgem Maharis i Robertem Morrisem w rolach dwóch przyjaciół - byłych żołnierzy, którzy decydują się opuścić Nowy Jork, aby zobaczyć świat.
Robert Morris zainicjował rolę, która miała się stać rolą Toda Stilesa w niezrealizowanym pilocie, ale został zastąpiony przez Martina Milnera, gdy serial został przerobiony; Morris zmarł w maju 1960 roku w wieku 25 lat, krótko przed premierą serialu.
Martin Milner wygrał rolę Toda Stilesa ponad kilka innych aktorów branych pod uwagę, w tym Roberta Redforda, który później pojawił się jako gość w serialu.
Tytuł serialu 'The Searchers' został porzucony, aby uniknąć mylenia z filmem z 1956 roku 'The Searchers' w reżyserii Johna Forda ze Johnem Wayne'em, co doprowadziło do ostatecznego tytułu Route 66.
Postać Buza Murdocka została subtelnie wzorowana na wyglądzie i postawie Jacka Kerouaca, co skłoniło Kerouaca do rozważenia pozwania producenci i Chevroleta za rzekome przywłaszczenie postaci i motywów z jego powieści Na drodze, chociaż jego prawnicy przekonali go, że nie może wygrać.
George Maharis opuścił serial w połowie trzeciego sezonu po przejściu prawdziwego przypadku wirusowego zapalenia wątroby, które zostało ujęte w serialu jako hospitalizacja jego postaci z 'echowirusem'; Tod pojawił się sam w 13 odcinkach w wyniku tego.
Route 66 był jednym z pierwszych serialów telewizyjnych kręconych całkowicie na planie w całym kraju, nagrywając w 25 stanach amerykańskich plus Toronto w Kanadzie, mimo iż autentyczna autostrada U.S. Route 66 przechodziła przez zaledwie osiem stanów i była rzadko pokazywana na ekranie lub wspomniana.
Odcinek 'I'm Here to Kill a King', dotyczący potencjalnego zamachu, został wycofany z zaplanowanej emisji z 29 listopada 1963 roku z powodu zamachu na prezydenta Kennedy'ego tydzień wcześniej i nie był emitowany do czasu, gdy serial wszedł w syndykację.
W odcinku na Halloween 'Lizard's Leg and Owlet's Wing' Boris Karloff założył swój klasyczny makijaż potwora Frankensteina po raz pierwszy od dziesięcioleci, podczas gdy Lon Chaney Jr. został umalowany, aby przypominać swoją rolę Mężczyzny-Wilka z 1941 roku, obaj występując u boku Petera Lorre'a jako oni sami.
Dwa późne odcinki trzeciego sezonu emitowane tydzień po sobie, każdy zawierał aktora grającego małą rolę zapowiadającą jego przyszłą charakterystyczną postać telewizyjną: Michael Conrad grał policjanta lata przed Hill Street Blues, a Alan Alda grał chirurga lata przed M*A*S*H.
Aktorzy gościnni Geoffrey Horne i Collin Wilcox grali parę w fałszywej historii ślubu w odcinku czwartego sezonu, i kilka lat po nakręceniu tego odcinka ci dwaj aktorzy rzeczywiście pobrali się ze sobą w życiu.
CBS zatrudniła Nelsona Riddlea na krótko przed terminem, aby napisał oryginalny instrumentalny motyw zamiast płacić tantiemy za piosenkę Bobby'ego Troupa '(Get Your Kicks on) Route 66'; motyw Riddlea stał się jednym z pierwszych motywów telewizyjnych, które osiągnęły top 30 Billboard i otrzymał dwie nominacje Grammy w 1962 roku.
W 1962 roku Ethel Waters otrzymała nominację Primetime Emmy za swoją gościnną rolę w 'Goodnight, Sweet Blues', czyniąc ją pierwszą afryka'ńsko-amerykańską artystką, zarówno mężczyzną jak i kobietą, kiedykolwiek nominowaną do dramaturgicznej nagrody Emmy.
Serial został sparodiowany w wydaniu Mad magazine z kwietnia 1962 roku jako 'Route 67', z udziałem postaci z komiksów Mary Worth, która karcił chłopców za zawłaszczenie jej roli krajowego głównego dobroczyńcy.
Wznowienie i kontynuacja z 1993 roku emitowana przez NBC miała w roli głównej Jamesa Wildera jako Nick Lewis, nieślubnego syna Buza, który dziedziczy Corvette'a swojego ojca; tylko cztery odcinki wyemitowane przed anulowaniem z powodu niskich wyników oglądalności.
