Chris Carter wpadł na pomysł serialu pod wpływem raportu mówiącego, że 3,7 miliona Amerykanów wierzyło, że mogło zostać porwanych przez kosmitów, afery Watergate oraz serialu grozy z lat 70. "Kolchak: The Night Stalker".
Pierwsza propozycja Cartera dla stacji Fox została odrzucona - dopiero po rozwinięciu koncepcji i ponownym przedstawieniu jej kilka tygodni później zamówiono pilotowy odcinek.
Carter celowo utrzymywał relację między Mulderem a Scully czysto platoniczną, wzorując ich interakcje na postaciach Emmy Peel i Johna Steeda z serialu "Rewolwer i melonik" (The Avengers).
David Duchovny zagrał wcześniej transseksualnego agenta DEA w "Twin Peaks", a postać Muldera była pomyślana jako paralela do agenta FBI Dale'a Coopera z tego serialu.
Chris Carter początkowo uważał, że Duchovny nie jest zbyt inteligentny i poprosił go, by w kolejnych odcinkach spróbował wyobrazić sobie siebie jako agenta FBI - później okazało się, że aktor był jedną z najbardziej oczytanych osób, jakie Carter znał.
Sieć Fox chciała, by rolę Scully zagrała aktorka bardziej znana albo "wyższa, o dłuższych nogach, bardziej blond i z większym biustem" niż 24-letnia wówczas Gillian Anderson, ale Carter upierał się, że to ona jest jedynym właściwym wyborem.
Mitch Pileggi, odtwórca roli Waltera Skinnera, wcześniej bez powodzenia próbował dostać dwie lub trzy inne role w serialu - Carter nie mógł go sobie wyobrazić w tamtych postaciach, ponieważ aktor wtedy golił głowę.
Podczas przesłuchania do roli Skinnera Pileggi był w złym humorze i pozwolił swoim włosom odrosnąć, co idealnie pasowało do charakteru postaci - Carter sądził jednak, że aktor jedynie udawał zirytowanego.
O rolę Johna Doggetta ubiegało się ponad 100 aktorów, a wśród dziesięciu poważnie branych pod uwagę byli Lou Diamond Phillips, Hart Bochner i Bruce Campbell.
William B. Davis, który wcielił się w Palacza (Cigarette Smoking Man), został pierwotnie obsadzony jako statysta w odcinku pilotowym, a jego postać z czasem urosła do rangi głównego antagonisty serialu.
Pierwsze pięć sezonów serialu kręcono w Vancouver w Kanadzie, ponieważ Carter szukał odpowiednich lasów do zdjęć plenerowych, po czym produkcja przeniosła się do Los Angeles od szóstego sezonu, częściowo ze względu na chęć Duchovny'ego, by być bliżej żony, Téi Leoni.
Charakterystyczny gwizdany motyw z czołówki serialu został zainspirowany utworem "How Soon Is Now?" zespołu The Smiths z albumu Meat Is Murder z 1985 roku.
Kompozytor Mark Snow przypadkowo stworzył efekt echa w motywie muzycznym, kładąc w geście frustracji dłoń i przedramię na klawiaturze, co aktywowało ustawienie echa - efekt spodobał się Carterowi i został wykorzystany w finalnej wersji.
Charakterystyczna, przerażająca zdeformowana twarz pojawiająca się w czołówce serialu została stworzona przez operatora wideo, którego Carter znalazł specjalnie w celu uzyskania tego efektu.
Odcinek "Leonard Betts", wyemitowany po Super Bowl XXXI, zgromadził 29,1 miliona widzów, co uczyniło go najchętniej oglądanym odcinkiem w historii serialu.
Pod koniec 2002 roku The X-Files stał się najdłużej nieprzerwanie emitowanym serialem science fiction w historii amerykańskiej telewizji - rekord ten pobiły później Stargate SG-1 w 2007 roku i Smallville w 2011 roku.
David Duchovny pozwał 20th Century Fox przed emisją siódmego sezonu, zarzucając firmie zaniżanie wartości praw sprzedawanych własnym stacjom afiliowanym, co kosztowało go duże sumy pieniędzy - proces zakończył się ugodą na około 20 milionów dolarów.
