Investigação Criminal: Los Angeles

O personagem G. Callen foi originalmente criado por Shane Brennan como um agente da CIA para uma série que nunca chegou a ser produzida; quando assumiu a produção de NCIS após Donald P. Bellisario, Brennan aproveitou a ideia para criar o spin-off.

Brennan queria dar à série um clima inspirado em Miami Vice através dos dois protagonistas, Callen e Sam Hanna.

Durante a produção, a série foi conhecida internamente como 'NCIS: Legend', em referência ao episódio duplo de NCIS que serviu de piloto; outros nomes considerados foram OSP: Office of Special Projects, NCIS: OSP e NCIS: Undercover.

A série foi introduzida através de um episódio duplo backdoor pilot da 6ª temporada de NCIS chamado 'Legend', da mesma forma que o próprio NCIS havia sido apresentado por um episódio duplo de JAG.

A personagem Lara Macy, interpretada por Louise Lombard no piloto, foi escrita como um paralelo de Gibbs (protagonista do NCIS original), mas não foi incluída na série definitiva; a atriz não foi efetivada e a personagem acabou morta num episódio posterior de NCIS.

Em 2011, o criador de NCIS, Donald Bellisario, processou a CBS alegando que seu contrato lhe dava 'primeira opção' para desenvolver qualquer spin-off ou sequência; o processo foi julgado improcedente em 2012, mas as partes chegaram a um acordo extrajudicial amigável em 2013, pouco antes do caso ir a julgamento.

A doença de Miguel Ferrer, intérprete de Owen Granger, coincidiu com a trama do seu personagem, que também adoece de câncer na 8ª temporada; Ferrer morreu de câncer em janeiro de 2017, aos 61 anos, e seu personagem foi posteriormente confirmado como falecido da mesma doença.

Um possível spin-off chamado NCIS: Red foi anunciado em 2012, apresentado através de um episódio duplo de NCIS: Los Angeles, mas a CBS decidiu não avançar com o projeto em 2013; o ator Scott Grimes voltou a interpretar o Agente Dave Flynn, personagem criado para esse spin-off cancelado, na 8ª temporada.

O ator Eric Christian Olsen, que interpreta Marty Deeks, é cunhado da atriz Daniela Ruah (Kensi Blye) na vida real.

O afastamento temporário da personagem Kensi Blye para uma missão no Afeganistão, na quinta temporada, foi motivado pela gravidez real da atriz Daniela Ruah; da mesma forma, o acidente de helicóptero de Kensi no início da oitava temporada foi um recurso de roteiro para justificar a segunda gravidez da atriz.

O episódio piloto 'Identity' registou 18,73 milhões de espectadores nos Estados Unidos, tornando-se o segundo programa mais visto da semana, atrás apenas do NCIS original.

O co-produtor David Bellisario, filho do criador da franquia NCIS Donald Bellisario, morreu em julho de 2020 de câncer no cérebro; uma homenagem a ele foi incluída no final do primeiro episódio da 12ª temporada.