Bryan Singer, diretor dos dois primeiros filmes, deixou o projeto em 2004 para dirigir Superman Returns, levando consigo o compositor e editor John Ottman e os roteiristas Dan Harris e Michael Dougherty.
O tratamento inicial de Singer para o terceiro filme focava na ressurreição de Jean Grey e introduziria a vilã Emma Frost, papel pensado para Sigourney Weaver, mas o projeto nunca foi concluído.
Vários diretores foram cogitados ou recusaram o projeto antes da contratação de Matthew Vaughn, incluindo Darren Aronofsky, Joss Whedon, Alex Proyas, Zack Snyder, Peter Berg e Guillermo del Toro.
Matthew Vaughn chegou a escalar Kelsey Grammer, Dania Ramirez e Vinnie Jones, mas abandonou a direção pouco antes das filmagens por problemas familiares e por sentir que não teria tempo suficiente para fazer o filme que desejava; ele foi substituído por Brett Ratner.
Em 2023, Vaughn revelou que deixou o projeto depois que executivos tentaram contratar Halle Berry usando um roteiro falso, que incluía cenas de Tempestade resgatando crianças na África.
Channing Tatum foi cogitado para o papel de Gambit antes de o personagem ser cortado do roteiro.
James Marsden teve participação muito reduzida e seu personagem, Ciclope, foi morto logo no início do filme devido a um conflito de agenda do ator com Superman Returns.
Patrick Stewart assinou contrato para o filme sem saber que o Professor Xavier morreria na trama.
Elliot Page foi convidado por Ratner após impressioná-lo com sua atuação em Hard Candy, tendo inicialmente recusado o papel de Kitty Pryde por não querer entrar ainda no cinema hollywoodiano; Maggie Grace também havia sido cogitada para o papel.
Dania Ramirez originalmente fez teste para viver a personagem Stacy X, mas impressionou tanto Ratner que foi escalada para interpretar Callisto.
Mike Vogel recusou o papel de Anjo para fazer Poseidon (2006).
As filmagens ocorreram entre agosto de 2005 e janeiro de 2006, majoritariamente no Vancouver Film Studios, com o Hatley Park National Historic Site e a Royal Roads University servindo de Mansão X, e uma antiga serraria perto do Rio Fraser representando a Ilha de Alcatraz.
Com orçamento de 210 milhões de dólares, o filme se tornou o mais caro já feito até então, sendo superado logo depois por Piratas do Caribe: O Baú da Morte.
Ian McKellen teve cenas filmadas na Inglaterra, enquanto trabalhava em O Código Da Vinci e no teatro em Londres, sendo depois digitalmente inseridas nos cenários de Vancouver.
Um forte esquema de sigilo foi imposto por Ratner e os roteiristas: nem os atores tinham acesso ao roteiro completo, as folhas de chamada não revelavam todos os personagens, e várias cenas foram filmadas de formas diferentes para despistar vazamentos.
As duas cenas finais do filme não constavam no roteiro de filmagem oficial: Ratner levou uma pequena equipe durante o intervalo de almoço para filmar a cena pós-créditos com Xavier, e depois foi a Londres filmar Magneto no parque.
Em 2017, Elliot Page acusou Ratner de tê-lo exposto como lésbica durante um encontro de elenco e equipe no set, e a colega Anna Paquin confirmou ter testemunhado o comentário.
A cena da Ponte Golden Gate consumiu cerca de um sexto do orçamento de efeitos visuais, combinando uma miniatura da ponte filmada durante dois meses em Santa Clarita com elementos de computação gráfica, já que São Francisco proibiu filmagens reais na ponte, inclusive com helicópteros.
A equipe de efeitos, liderada por John Bruno, distribuiu 900 planos de efeitos visuais para onze empresas em quatro países, priorizando efeitos práticos e usando CGI apenas quando necessário.
Um efeito de 'enxerto digital de pele' da Lola Visual Effects foi usado para rejuvenescer digitalmente os rostos de Patrick Stewart e Ian McKellen.
A maquiagem de Kelsey Grammer como Fera levava três horas para ser aplicada, incluindo próteses de látex, pintura azul e uma peruca peluda; já Vinnie Jones como Juggernaut passava por um processo de quatro horas com traje de músculos e queixo protético.
John Powell terminou antecipadamente a trilha de Ice Age: The Meltdown para poder aceitar compor a música de The Last Stand a convite de Brett Ratner, incluindo referências às trilhas dos dois filmes anteriores para manter uma continuidade sonora.
O tema da Fênix utilizou letras do Requiem Mass de Benjamin Britten nas partes corais.
Stan Lee, cocriador dos X-Men, e o roteirista Chris Claremont fazem uma participação especial como vizinhos da jovem Jean Grey na cena de abertura do filme.
Três garotas idênticas aparecem ao fundo de uma cena na Mansão X como referência às Stepford Cuckoos dos quadrinhos.
O filme arrecadou cerca de 460 milhões de dólares mundialmente, tornando-se na época o de maior bilheteria da franquia, e teve a quarta maior abertura de fim de semana da história até então.
O DVD vendeu 2,6 milhões de cópias apenas no primeiro dia e um total de 5 milhões na primeira semana, superando as expectativas da Fox.
