Ridley Scott devint attaché au projet Hannibal alors qu'il réalisait Gladiator, après que le producteur Dino De Laurentiis ait visité le plateau et présenté le projet ; Scott avait initialement mal compris et pensait que De Laurentiis parlait d'un film sur le général carthaginois Hannibal.
Le réalisateur original du Silence des agneaux, Jonathan Demme, a refusé de réaliser la suite, trouvant la matière du roman trop sordide et sanglante, notamment la relation sous l'emprise de drogues entre Clarice et Lecter et la scène de consommation de cervelle.
Le scénariste Ted Tally, qui a écrit Le Silence des agneaux, a également refusé de travailler sur Hannibal en raison de ses problèmes avec les excès du roman, ce qui a amené David Mamet à écrire la première version, qui aurait jugée en besoin de révisions majeures avant que Steven Zaillian ne la réécrive.
Jodie Foster a refusé de reprendre son rôle de Clarice Starling en décembre 1999, prétendument parce qu'elle sentait que la représentation du personnage dans le roman trahissait le personnage original, et parce qu'elle était engagée dans le tournage de Flora Plum avec Claire Danes.
Après le départ de Foster, plusieurs grandes actrices ont été envisagées pour le rôle de Clarice Starling, dont Cate Blanchett, Angelina Jolie, Gillian Anderson, Hilary Swank, Ashley Judd et Helen Hunt, avant que Julianne Moore ne soit choisie, ayant renoncé à un rôle dans Unbreakable pour prendre ce rôle.
Le rôle de Mason Verger a d'abord été proposé à Christopher Reeve, qui avait initialement montré de l'intérêt en se basant sur sa propre expérience d'utilisation d'un fauteuil roulant, mais a refusé une fois qu'il s'est rendu compte que Verger était un pédophile tétraplégique et défiguré ; Gary Oldman a été choisi à la place.
Gary Oldman a demandé à être crédité comme « non crédité » pour jouer Mason Verger, lui permettant de jouer le personnage défiguré anonymement sous un maquillage épais qui le laissait sans lèvres, joues ni paupières.
Le tournage a duré 83 jours de travail sur 16 semaines, commençant le 8 mai 2000 à Florence, et a utilisé près d'une centaine de lieux incluant le Palazzo Vecchio, la Union Station de Washington, le marché fermier de Richmond, la propriété Montpelier du président James Madison, et la Biltmore Estate à Asheville.
Pour les scènes de fosse aux sangliers, une grange sur la propriété du président James Madison à Orange, en Virginie, abritait 15 sangliers russes dressés sélectionnés parmi un pool d'environ 6 000 animaux observés par des dresseurs.
Julianne Moore a suivi une véritable formation du FBI au siège du Bureau en préparation pour jouer Clarice Starling.
L'artiste maquilleur Greg Cannom a initialement créé 20 têtes prothétiques différentes pour Mason Verger qui ressemblaient à des zombies avant de s'installer sur un design plus réaliste, « touchant plutôt que monstrueux » basé sur des photos de malformations fœtales que Ridley Scott a partagées avec l'équipe ; Gary Oldman a passé six heures par jour au maquillage pour le rôle.
La célèbre scène du dîner où on mange du cerveau mettant en scène le personnage de Ray Liotta, Paul Krendler, a utilisé un double exact de l'acteur créé par une combinaison de maquillage, marionnettisme et infographie, que Ridley Scott a décrit comme « sans couture ».
Le générique d'ouverture du film, réalisé par le designer Nick Livesey dans une place vide de Florence, montrait des pigeons se transformant en visage d'Hannibal Lecter ; créé à l'origine comme une bande-annonce promotionnelle que le studio a rejetée, il a finalement été utilisé comme le véritable générique d'ouverture, aurait été influencé par le film Seven.
Une affiche promotionnelle britannique montrant Lecter avec un « masque facial » couvrant une partie de son visage a été retirée de la circulation pour être trop choquante et perturbante pour le public.
Hannibal a ouvert avec 58 millions de dollars au niveau national, à l'époque le troisième plus grand week-end d'ouverture de tous les temps et le plus grand jamais pour un film classé R, un record qu'il a conservé pendant deux ans jusqu'à ce que The Matrix Reloaded le dépasse en 2003.
Le film a rapporté 351,6 millions de dollars dans le monde entier pour un budget de 87 millions de dollars, devenant le dixième film ayant le plus grossi de 2001, malgré les critiques généralement mitigées à négatives des critiques.
