A série nasceu como um spin-off de Jake and the Fatman: o Dr. Mark Sloan apareceu primeiro no 19º episódio da quarta temporada, 'It Never Entered My Mind', episódio escrito pela criadora da série, Joyce Burditt. Nesse episódio-piloto, Sloan era um viúvo sem filhos, e o hospital chamava-se Clairemont Hospital, não Community General.
Antes de se tornar série semanal, o conceito passou por três telefilmes exibidos entre 1992 e 1993, com Cynthia Gibb no papel da Dra. Amanda Bentley e Stephen Caffrey como Dr. Jack Parker, personagens depois substituídos na série por Victoria Rowell e Scott Baio.
Dick Van Dyke foi considerado para o papel principal graças às críticas positivas que recebeu por seu papel dramático de vilão no filme Dick Tracy (1990), completamente diferente do bondoso Dr. Mark Sloan.
O detetive Steve Sloan é interpretado por Barry Van Dyke, filho de Dick Van Dyke na vida real, reforçando o vínculo pai-filho também fora da tela.
As gravações da primeira temporada começaram em julho de 1993 em Denver, Colorado, ao mesmo tempo em que a equipe de produção filmava os telefilmes de Perry Mason com Raymond Burr no mesmo hotel Embassy Suites.
A produção de Diagnosis: Murder ficou temporariamente instalada no antigo St. Luke's Hospital, recém-fechado em Denver, enquanto Perry Mason usava o tribunal do Denver City and County Building.
Após o falecimento de Raymond Burr durante as filmagens de Perry Mason, toda a produção da Viacom deixou Denver no final de setembro/início de outubro de 1993, e a partir daí Diagnosis: Murder passou a ser filmada permanentemente em Los Angeles, sem qualquer explicação na trama para a mudança de cidade dos personagens.
A casa de praia dos Sloan, supostamente em Malibu, é na realidade uma casa real localizada na Broad Beach Road, em Malibu, Califórnia, que mais tarde também serviu de locação para a série da Disney Channel Hannah Montana.
O episódio 'Obsession, Part 2' inclui uma cena de fantasia em que Dick Van Dyke reaparece, via CGI, como seu antigo personagem Rob Petrie de The Dick Van Dyke Show trabalhando como DJ de rádio, com a cena original em preto e branco e Sloan aparecendo em cores ao fundo antes de romper a quarta parede.
O episódio 'Murder Two' trouxe Andy Griffith reprisando seu papel de Ben Matlock, fechando um ciclo simbólico, já que a série-mãe Jake and the Fatman havia sido inspirada por um episódio da primeira temporada de Matlock, de 1986.
O episódio 'Discards' reuniu vários ex-astros de séries de espionagem clássicas, como Robert Culp (I Spy), Patrick Macnee (The Avengers) e Robert Vaughn (The Man from U.N.C.L.E.), embora nem todos interpretassem seus personagens originais.
O episódio 'Drill for Death' reuniu diversos atores ligados à franquia M*A*S*H, incluindo Elliott Gould e Sally Kellerman do filme original, além de Jamie Farr, Loretta Swit e William Christopher da série de TV.
Ao longo das oito temporadas, pelo menos oito membros da família Van Dyke apareceram na série, incluindo o irmão de Dick, Jerry Van Dyke, sua filha Stacy Van Dyke e os filhos de Barry: Carey, Shane, Wes e Taryn Van Dyke.
O produtor executivo Fred Silverman exigia que cada temporada incluísse ao menos um episódio funcionando como piloto disfarçado ('backdoor pilot') para testar possíveis spin-offs, como o projeto de reboot de Mannix com Mike Connors, que teve boa audiência mas não avançou por preocupações com a idade do ator.
Um projeto de spin-off chamado G-Girls, uma variação dos anos 1990 de Charlie's Angels com Reginald VelJohnson, nunca chegou a ser filmado porque Dick Van Dyke se recusou a participar de qualquer piloto disfarçado baseado nessa ideia.
