Avant la publication du roman, Orion Pictures s'est associée à Gene Hackman, qui était censé réaliser et éventuellement jouer soit Jack Crawford, soit Hannibal Lecter, partageant avec le studio le coût de 500 000 dollars des droits d'adaptation.
En raison de l'échec financier de Manhunter (1986), le producteur Dino De Laurentiis a prêté les droits du personnage de Lecter à Orion gratuitement.
Gene Hackman s'est retiré du projet en cours de développement parce que ses enfants voulaient qu'il cesse de tourner dans des films violents, mais le cofondateur d'Orion Mike Medavoy a encouragé le scénariste Ted Tally à continuer d'écrire pendant que le studio sécurisait le financement et recrutait un nouveau réalisateur.
Amblin Entertainment a rejeté le projet parce que le réaliser était considéré comme contraire à la nature de Steven Spielberg ; Jonathan Demme s'est engagé à réaliser après avoir lu le roman, même avant la fin de l'écriture du scénario.
Le premier choix de Jonathan Demme pour Clarice Starling était Michelle Pfeiffer, qui a refusé en raison de son malaise face au sujet ; Meg Ryan a également décliné pour la même raison, et Molly Ringwald a auditionné mais a été jugée trop jeune.
Sean Connery s'était vu proposer le rôle d'Hannibal Lecter mais a refusé ; Anthony Hopkins a ensuite été approché en raison de sa prestation dans The Elephant Man.
Quand l'agent d'Anthony Hopkins a mentionné un scénario intitulé The Silence of the Lambs, Hopkins a d'abord plaisanté : « C'est une histoire pour enfants ? », mais après avoir lu les 10 premières pages, il l'a appelé « le meilleur rôle que j'ai jamais lu ».
D'autres acteurs envisagés pour Hannibal Lecter incluaient Al Pacino, Robert De Niro, Dustin Hoffman, Jeremy Irons, Derek Jacobi et Daniel Day-Lewis, et Forest Whitaker a déclaré qu'il avait auditionné pour le rôle également.
Anthony Hopkins a puisé l'inspiration pour la voix et l'immobilité de Lecter chez l'ordinateur HAL 9000 dans 2001 : l'Odyssée de l'espace et dans les modulations vocales de l'écrivain Truman Capote, bien qu'il ait nié l'avoir basée sur Katharine Hepburn ou Charles Manson comme certains l'avaient supposé.
Pour se préparer à jouer Jack Crawford, Scott Glenn a eu une visite guidée de Quantico par le profileur du FBI John E. Douglas, qui lui a également joué un enregistrement audio de vrais tueurs en série torturant une victime ; Glenn aurait pleuré et a même changé son position sur la peine de mort par la suite.
Le masque de retenue emblématique d'Anthony Hopkins a été créé par Ed Cubberly de Frenchtown, New Jersey, qui fabriquait normalement des masques pour les gardiens de but de la LNH.
Le tournage s'est déroulé principalement autour de Pittsburgh, en Pennsylvanie, la maison victorienne utilisée pour la demeure de Buffalo Bill étant située à Perryopolis, et l'extérieur de l'hôpital psychiatrique de Baltimore a été filmé au Western Center près de Canonsburg.
Le FBI a autorisé un tournage en extérieur rare à l'académie du FBI à Quantico, avec certains membres réels du FBI apparaissant dans de petits rôles.
Une scène se déroulant au bureau du directeur du FBI a en fait été filmée dans le vrai bureau de la secrétaire américaine du Travail Elizabeth Dole à Washington, D.C.
La conception du sous-sol et de la fosse de Buffalo Bill s'est inspirée des enlèvements et meurtres réels commis par Gary M. Heidnik.
La partition de Howard Shore a été enregistrée à Munich à l'été 1990, interprétée par l'Orchestre symphonique de Munich, Shore visant une musique qui s'intègre invisiblement dans l'expérience sensorielle globale du film.
La chanson « Goodbye Horses » de Q Lazzarus est devenue un succès culte après avoir figuré dans la scène mémorable où Buffalo Bill se maquille devant un miroir.
The Silence of the Lambs a remporté les cinq grands prix de l'Académie (meilleur film, meilleur réalisateur, meilleur acteur, meilleure actrice, meilleur scénario adapté), devenant seulement le troisième film de l'histoire à le faire, et reste le seul film d'horreur à avoir remporté l'Oscar du meilleur film.
L'affiche originale du film a été nommée meilleure affiche de film des 35 dernières années aux Key Art Awards 2006, et elle a été sélectionnée pour préservation au Registre national du film des États-Unis en 2011.
Lors d'une ressortie au Royaume-Uni en 2017, le British Board of Film Classification a reclassé le film d'un certificat 18 à un certificat 15, le coproducteur suggérant que le public était devenu désensibilisé à son contenu.
