Ridley Scott s'est attaché au projet Hannibal en dirigeant Gladiator, après que le producteur Dino De Laurentiis ait visité le plateau et pitché le projet ; Scott a d'abord mal compris et cru que De Laurentiis parlait d'un film sur le général carthaginois Hannibal.
Le réalisateur original du Silence des agneaux Jonathan Demme a refusé de réaliser la suite, trouvant le matériau du roman trop sordide et sanglant, en particulier la relation sous l'influence de drogues entre Clarice et Lecter et la scène de cannibalisme cérébral.
Le scénariste Ted Tally, qui a écrit Le Silence des agneaux, a également refusé de travailler sur Hannibal en raison de ses problèmes avec les excès du roman, ce qui a conduit David Mamet à écrire la première version, réputée avoir besoin de révisions majeures avant que Steven Zaillian la réécrive.
Jodie Foster a refusé de reprendre son rôle de Clarice Starling en décembre 1999, apparemment parce qu'elle sentait que le portrait du personnage dans le roman trahissait le personnage original, et parce qu'elle était engagée dans le tournage de Flora Plum avec Claire Danes.
Après le départ de Foster, plusieurs grandes actrices ont été envisagées pour le rôle de Clarice Starling, dont Cate Blanchett, Angelina Jolie, Gillian Anderson, Hilary Swank, Ashley Judd et Helen Hunt, avant que Julianne Moore soit choisie, ayant renoncé à un rôle dans Incassable pour prendre le rôle.
Le rôle de Mason Verger a d'abord été proposé à Christopher Reeve, qui avait initialement montré de l'intérêt en se basant sur sa propre expérience en fauteuil roulant, mais a décliné une fois qu'il a réalisé que Verger était un violeur d'enfants quadriplégique et défiguré ; Gary Oldman a été choisi à la place.
Gary Oldman a demandé à être crédité comme « non crédité » pour le rôle de Mason Verger, ce qui lui a permis de jouer le personnage défiguré de manière anonyme sous un maquillage lourd qui le laissait sans lèvres, joues ni paupières.
Le tournage a duré 83 jours de travail sur 16 semaines, commençant le 8 mai 2000 à Florence, et a utilisé près d'une centaine de lieux dont le Palazzo Vecchio, la Gare Union de Washington, le Farmer's Market de Richmond, la propriété Montpelier du président James Madison, et la Biltmore Estate à Asheville.
Pour les scènes de fosse aux sangliers, une grange sur la propriété du président James Madison à Orange, en Virginie, abritait 15 sangliers russes dressés sélectionnés parmi un pool d'environ 6 000 animaux observés par des dompteurs.
Julianne Moore a suivi une véritable formation du FBI au siège du Bureau en préparation pour jouer Clarice Starling.
L'artiste maquilleur Greg Cannom a d'abord créé 20 différentes têtes de prothèses pour Mason Verger qui ressemblaient à des zombies avant de se fixer sur un design plus réaliste et « touchant plutôt que monstrueux » basé sur des photos de malformations fœtales que Ridley Scott a partagées avec l'équipe ; Gary Oldman a passé six heures par jour au maquillage pour le rôle.
La scène infâme du dîner où le cerveau est mangé, impliquant le personnage de Ray Liotta, Paul Krendler, a utilisé un double exact de l'acteur créé grâce à une combinaison de maquillage, de marionnettes et d'effets CGI, que Ridley Scott a décrit comme « transparent ».
Le générique du film, tourné par le designer Nick Livesey sur une place vide de Florence, montrait des pigeons se transformant en le visage d'Hannibal Lecter ; créé à l'origine comme une bande-annonce promotionnelle que le studio a rejetée, il a finalement été utilisé comme le véritable générique d'ouverture, dit être influencé par le film Seven.
Une affiche promotionnelle britannique montrant Lecter avec un « masque de peau » recouvrant une partie de son visage a été retirée de la circulation pour être trop choquante et perturbante pour le public.
Hannibal a ouvert avec 58 millions de dollars au niveau national, à l'époque le troisième plus grand week-end d'ouverture jamais enregistré et le plus important jamais pour un film interdit aux moins de 18 ans, record qu'il a conservé pendant deux ans jusqu'à ce que Matrix Reloaded le dépasse en 2003.
Le film a rapporté 351,6 millions de dollars au niveau mondial contre un budget de 87 millions de dollars, devenant le dixième film ayant rapporté le plus au box-office en 2001, malgré la réception généralement mitigée à négative des critiques.
